Onmogelijke medicijnen maken: NWO Open Competitie subsidie voor Alireza Mashaghi
Structuur vinden in ongestructureerde eiwitten en medicijnen ontwikkelen voor ongeneesbare ziektes: het klinkt misschien als een onmogelijk missie, maar toch is het precies waar farmacoloog Alireza Mashaghi en zijn team mee bezig zijn. NWO honoreerde onlangs hun onderzoeksproject via de Open Competitie ENW-XS voor vernieuwend onderzoek.
Om goed werk te kunnen doen, moet een eiwit zich in een specifieke vorm vouwen. Bij het ontwerpen van nieuwe geneesmiddelen maken farmacologen gebruik van dit principe. Geneesmiddelen passen precies op de nauwkeurig bepaalde vorm van het eiwit, binden zich hieraan vast en doen dan hun werk: ze verstoren de activiteit van het ziekmakende eiwit. Er is alleen één probleem met deze aanpak: wat als het eiwit niet zo mooi gestructureerd is?
‘Bijna een derde van onze eiwitten zijn ongeordend of bevatten een ongeordend stukje,’ zegt Mashaghi. ‘Ze hebben dus geen nette structuur en zijn zeer dynamisch. Voor deze eiwitten hebben we dus een fundamenteel nieuwe aanpak nodig. De meeste medicijnen zijn ontworpen voor de geordende delen. En van de spaarzame medicijnen die zich wel richten op het ongeordende gebied, hebben we geen idee hoe ze precies werken.’
Ongeordende eiwitten gaan ongestoord hun gang
De ongestructureerde regio van een eiwit stuurt vaak complexe interacties met andere eiwitten in de cel aan en is zeer belangrijk. Daardoor kunnen ze ook betrokken zijn bij verschillende ziektes, zoals spierdysforie en verschillende soorten kanker. Mashaghi: ‘Neem de Androgeenhormoon-receptor, een eiwit waarvan meer dan de helft van de keten ongestructureerd is. Dit receptoreiwit heeft een link met prostaatkanker. In een vroeg stadium van prostaatkanker bindt het hormoon testosteron aan het geordende deel van het eiwit, waar het de kankergroei stimuleert. De huidige medicijnen richten zich daarom op dit geordende deel: dat is waar ze binden en de tumorgroei blokkeren.’
‘Bij gevorderde prostaatkanker produceren de kankercellen echter aangepaste receptoreiwitten zónder het geordende deel. Dit betekent dat de medicijnen niet langer aan het eiwit kunnen binden. De ongestructureerde receptor kan de kankergroei ongestoord stimuleren, omdat medicijnen het niet meer kunnen onderdrukken.
Huidige methodes zijn ontoereikend
‘De huidige experimentele en computertechnische benaderingen zijn niet geschikt om ongeordende eiwitten te bestuderen,’ zegt Mashaghi. ‘Zelfs met recente doorbraken op het gebied van computermodellen, zoals AI-voorspellingen over de 3D-eiwitstructuur, lukte het niet om de conformatie – de ruimtelijke ordening – van deze eiwitten te kraken.’
Orde vinden in chaos
Mashaghi: ‘De vraag die ik wil beantwoorden, luidt als volgt: “Hoe kan een medicijn zich binden aan een dynamische, ongeordende eiwitketen, en zo de ziekmakende werking veranderen in een gezonde werking? Om dat te doen, moeten we ten eerste de dynamiek van deze ketens begrijpen en vervolgens moeten we een manier vinden om de slechte, ziekmakende dynamiek te veranderen in de gewenste dynamiek.’
Voor het eerste probleem moeten we op de een of andere manier een soort orde vinden in deze chaotische, ongeordende ketens We willen daarvoor Circuit Topology (zie kader) gebruiken, een recent ontwikkelde set van computertools die precies datgene doet: orde zoeken in ongeordende en veranderende eiwitten. Het soort orde waar we naar op zoek zijn is topologische orde.'
Wat is topologie?
De topologie is het deelgebied van de wiskunde die bestudeert hoe ruimtes met elkaar verbonden zijn. Topologie wordt ook wel rubberen-band-geometrie genoemd. Dit komt omdat er in de topologie van twee dimensies geen verschil is tussen een cirkel en een vierkant. Een cirkel gemaakt van een rubberen band kun je namelijk uitrekken tot een vierkant. Er is wel een verschil tussen een cirkel en het figuur acht. Een figuur acht kun je namelijk niet tot een cirkel uitrekken zonder de verbinding in het midden te scheuren. Op dezelfde manier grappen wiskundigen vaak dat een donut hetzelfde is als een koffiekopje.
Lees het artikel 'Wetenschappers ontwikkelen topologische barcode voor gevouwen moleculen' om meer te leren over de Circuit Topology-methode
Inspiratie van Moeder Natuur
Voor het resterende probleem liet het team zich inspireren door de manier waarop de natuur de dynamiek van een vouwend eiwit reguleert: met behulp zogenaamde moleculaire chaperonnes. Deze moleculen zijn een soort slimme machientjes die de dynamiek van vouwende eiwitten regelen door ze vast te grijpen met hun aanhangseltjes of door de hele keten te omsluiten.
‘Als we de juiste topologische orde hebben gevonden, willen we moleculaire chaperonnes bouwen waarmee we de topologie van ziekmakende eiwitten kunnen beïnvloeden’, zegt Mashaghi. ‘Deze kunstmatige chaperonnes kunnen we gebruiken als een nieuw soort medicijnen, die de slechte topologie onderdrukken en de goede juist stimuleren. Als dat ons lukt, kunnen we deze aanpak toepassen op nog veel meer “onbehandelbare eiwitten”!’
NWO Open Competitie – ENW XS
De NWO Open Competitie XS-subsidies worden jaarlijks toegekend door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). De categorie XS stimuleert nadrukkelijk nieuwsgierigheidsgedreven en gedurfd onderzoek waarbij relatief snel een veelbelovend idee wordt uitgewerkt. Dit jaar werden 26 aanvragen gehonoreerd.
Twee keer raak voor het Mashaghi lab
Mashaghi's groep Medical Systems Biophysics and Bioengineering van het Leiden Academic Centre for Drug Research ontving twee toekenningen, waarvan de eerste in het artikel hierboven wordt beschreven. De tweede beurs heeft betrekking op de analyse van afzonderlijke kankercellen die circuleren in het bloed van patiënten, een project dat wordt uitgevoerd door Yasmine Abouleila, een postdoc uit het Alireza Mashaghi lab.