Leidse wetenschappers ontwikkelen topologische barcode voor gevouwen moleculen
Het team van Alireza Mashaghi van het Leiden Academic Centre for Drug Research heeft een manier gevonden om de vorm van eiwitten te bepalen en classificeren: door middel van een barcode. Met de simpele maar precieze topologische barcode is het mogelijk alle soorten vouwen in een eiwit weer te geven. ‘Onze methode maakt onder andere diepgaander onderzoek mogelijk naar ziekten veroorzaakt door verkeerd gevouwen eiwitten, zoals neuromusculaire ziektes en sommige vormen van kanker.’
Knopen leggen
‘Net zoals je knopen in een touw legt, vouwen lange moleculen in onze cellen zich op tot eiwitten en genen’, vertelt Mashaghi. ‘Ons doel was om een manier te vinden om deze knopen op een wiskundige manier te beschrijven, oftewel: om de topologie (zie tekstkader) van eiwitten te definiëren.’ Ongeveer een halve eeuw geleden voorspelde Nobelprijswinnaar Linus Pauling al dat we op een dag zouden inzien dat de topologie van biologische moleculen net zo belangrijk is voor het bepalen van de fysiologische eigenschappen als de chemische structuur van moleculen. Hij voorspelde ook dat dit inzicht zou leiden tot grote vooruitgang in zowel de biologie als de geneeskunde.
Wiskundigen houden zich al sinds 1833 bezig met de wiskunde achter knopen. Sindsdien is de ‘knooptheorie’ uitgegroeid tot één van de belangrijkste vakgebieden, met vele toepassingen in de natuur- en scheikunde. Maar, ondanks het feit dat wiskundigen inmiddels zeer goed in staat zijn om de knopen in een gewoon touw te beschrijven, kon hun theorie de topologie van eiwitten nog steeds niet verklaren. ‘Er was nog niet eens een definitie voor’, voegt Mashaghi toe.
Plakkerige en ontrafelende knopen
Wel is het hen gelukt de geometrie van gevouwen moleculen met grote precisie te bestuderen en beschrijven. Wetenschappelijke ontwikkelingen zoals de uitvinding van kristallografische methodes en spectroscopie hebben het mogelijk gemaakt de kleinste details te meten, zoals de exacte locatie van elk atoom of de kromming van de eiwitketen. Maar de topologie is een ander verhaal. Alireza geeft daar twee belangrijke redenen voor. ‘De eerste is dat eiwitten, in tegenstelling tot touwen, kleverig zijn. Hierdoor ontstaan er binnen de eiwitketen extra verbindingen tussen bepaalde punten.’
‘Ten tweede, als je de twee uiteinden van een eiwit kon vasthouden en eraan kon trekken als bij een touw, dan zouden de eiwitten ontrafelen en in meer dan 97 procent van de gevallen zouden er zelfs geen knopen meer overblijven. Volgens de conventionele knooptheorie betekent dit dat al deze eiwitten, die allemaal een andere functie hebben in ons lichaam, een identieke topologie hebben: ze zijn hetzelfde als een ongeknoopt touw. Dit betekent dat de conventionele knooptheorie blind is voor belangrijke eigenschappen in 97 procent van alle eiwitten!’
Eiwit-vingerafdruk
Een halve eeuw na de voorspelling van Pauling is het Mashaghi en zijn team gelukt het probleem eindelijk op te lossen. Ze komen met een nieuwe innovatieve theorie, genaamd Circuit Topologie. Deze theorie maakt het niet alleen mogelijk om de vorm van bijna alle eiwitten te bepalen en classificeren, maar ook om hun verschillende vormen te vergelijken. Op deze manier kan een goed gevouwen eiwit vergeleken worden met een slecht gevouwen eiwit, of nieuwe eiwitten met eiwitten van lang geleden om de evolutie te onderzoeken. ‘We definiëren de topologie van eiwitten als een eenvoudige en precieze barcode waarmee we alle soorten plooien kunnen weergeven,’ vertelt Alireza. ‘Daarom noemen we het ook wel een eiwit-vingerafdruk.’
Inzicht in ziekte en evolutie
De topologische barcode maakt het mogelijk om evolutionaire veranderingen van eiwitten te traceren en om te onderzoeken hoe eiwitten worden gevormd. Bovendien schept de barcode mogelijkheden voor de productie van synthetische eiwitten voor toepassingen in de farmacie en industrie.
Mashaghi: ‘Onze methode opent nieuwe onderzoekspaden op het gebied van eiwitfysica, eiwit-engineering, evolutionaire studies en zelfs genoombiologie. Zo zijn verkeerd gevouwen eiwitten bijvoorbeeld zijn de boosdoener bij veel neuromusculaire ziektes en sommige vormen van kanker, zoals borst- en prostaatkanker. Ik hoop daarom dat we deze ziektes door middel van topologisch beter gaan begrijpen en zo nieuwe behandelingen kunnen vinden.'
Wat is topologie?
De topologie is het deelgebied van de wiskunde waarin begrippen als ruimte, convergentie en continuïteit systematisch worden gedefinieerd en bestudeerd. Het bestudeert ook hoe ruimtes met elkaar verbonden zijn. Topologie wordt ook wel rubberen-band-geometrie genoemd. Dit komt omdat er in de topologie van twee dimensies geen verschil is tussen een cirkel en een vierkant. Een cirkel gemaakt van een rubberen band kun je namelijk uitrekken tot een vierkant. Er is wel een verschil tussen een cirkel en het figuur acht. Een figuur acht kun je namelijk niet tot een cirkel uitrekken zonder de verbinding in het midden te scheuren. Op dezelfde manier grappen topologen vaak dat een donut hetzelfde is als een koffiekopje.