Slimme scheikunde ontdoet antikankermedicijn van zware bijwerkingen
Wetenschappers van het LUMC en het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek hebben een belangrijke ontdekking gedaan over het veelgebruikte antikankermedicijn doxorubicine. Ze vonden een manier om de bijwerkingen te verminderen, zonder de effectiviteit van het medicijn te verliezen. Dat is hoopvol, want de ernstige bijwerkingen zijn vaak reden om de behandeling te staken.
Hun ontdekking gaat zo sterk in tegen het bestaande dogma dat het jaren duurde om het artikel gepubliceerd te krijgen. Het is nu te lezen in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS, vertelt promovendus Sabina van der Zanden. ‘Doxorubicine wordt al tientallen jaren gebruikt als chemotherapie. Er is altijd gedacht dat het kankercellen doodde door breuken te maken in DNA, maar wij hebben ontdekt dat dit ingewikkelder in elkaar zit. Het duurde best wel even voordat collega’s ons geloofden.’
Combinatie veroorzaakt bijwerkingen
De onderzoekers ontdekten al eerder dat doxorubicine op twee manieren werkt. Het maakt inderdaad breuken in het DNA, maar het veroorzaakt ook schade aan het chromatine, het materiaal binnenin de celkern waaromheen het DNA opgewonden zit. Beide activiteiten kunnen leiden tot de dood van de kankercel. Nu blijkt dat juist de combinatie van deze activiteiten de veroorzaker is van de ernstige bijwerkingen, zoals hartfalen, onvruchtbaarheid en nieuwe tumoren. Deze bijwerkingen zijn vaak reden om eerder te stoppen met de chemotherapie of zelfs niet eens te starten.
Variant zonder DNA-breuken
Door de structuur van het molecuul te bestuderen, kwamen de wetenschappers van het LUMC erachter welk deel verantwoordelijk is voor de DNA-breuken. Met die kennis, en in samenwerking met collega Dennis Wander onder leiding van Hermen Overkleeft van het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek, maakten ze een variant van doxorubicine die geen DNA-breuken veroorzaakt, maar wel schade aan het chromatine. ‘Behalve dat wij als chemici veel leren van de spannende biologie, vormen deze moleculen ook heel mooie uitdagingen voor ons’, aldus Wander. ‘We zijn dan ook nog lang niet klaar met het synthetiseren van nieuwe varianten.’
Uit experimenten met proefdieren en menselijke cellen bleek dat deze eerste variant van het medcijn geen hartfalen veroorzaakt, maar nog wel tumorcellen doodt. ‘Het was een mooi moment om te zien dat wat we scheikundig hadden bedacht, ook echt werkt in levende cellen’, aldus Van der Zanden.
Bijwerkingen verleden tijd
Met deze ontdekking hebben de wetenschappers dus het anti-kankereffect van doxorubicine losgekoppeld van de ernstige bijwerkingen. De volgende stap is om meer nieuwe varianten verder te testen en precies uit te zoeken welk deel van het molecuul welk effect heeft en onder welke voorwaarden. Ook gaan de onderzoekers verder met studies bij proefdieren en uiteindelijk patiënten, met als einddoel een langere behandeling mogelijk te maken.
Lees voor meer informatie de publicatie ‘Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin’ in PNAS.