De chemie achter kankermedicijnen: op zoek naar minder bijwerkingen
Promovendus Dennis Wander is op zoek naar het beste van twee werelden. Dat wil zeggen: een kankermedicijn dat zowel effectief is, als weinig bijwerkingen heeft. Hij maakt daarvoor nieuwe moleculen geïnspireerd op twee bestaande medicijnen. En niet zonder resultaat: ‘We hebben een nieuwe variant gemaakt die veelbelovend is.’ Promotie op 19 november.
Gevaarlijke bijwerkingen
In 1969 werd het kankermedicijn doxorubicine ontdekt. Ondanks het feit dat dit medicijn gevaarlijke bijwerkingen heeft voor het hart, is het vandaag de dag nog steeds één van de meest gebruikte middelen om kanker te bestrijden. ‘Dat komt doordat het zeer effectief is’, legt Wander van het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek uit. ‘Meer dan duizend andere potentiële medicijnen zijn getest, maar de overgrote meerderheid overtrof de effectiviteit van doxorubicine niet.’ Toch heeft het medicijn een keerzijde: doordat het de hartspier zwakker maakt, kunnen patiënten er maar beperkt mee behandeld worden.
Het medicijn aclarubicine heeft deze bijwerkingen niet, maar doordat het middel niet effectiever is dan zijn concurrent, bleef de interesse in Europa beperkt. Nieuw inzicht in de werking van beide middelen, heeft daar nu echter verandering in gebracht.
Verschil in werking
‘Anders dan lang gedacht, werken doxorubicine en aclarubicine niet op dezelfde manier,’ vertelt Wander. Onderzoekers dachten dat beide medicijnen vooral werkten door breuken in het DNA te veroorzaken, wat uiteindelijk leidt tot celdood. ‘Zoals veel drugs die DNA als doelwit hebben, zijn deze effecten vooral schadelijk voor snel delende cellen, zoals kankercellen.
‘Het lab van Sjaak Neefjes, waar wij nauw mee samenwerken, ontdekte in 2013 echter dat alleen doxorubicine op deze manier werkt, maar dat beide medicijnen wel histonen kunnen losmaken uit het DNA.’ Histonen zijn eiwit-knikkers waaromheen het DNA van een cel gewikkeld zit. Komen deze los, dan zal ook het DNA losraken en gaat een cel uiteindelijk dood. Het feit dat doxorubicine nog een extra kankerceldodend effect heeft, namelijk het breken van DNA, is een mogelijke verklaring voor de hoge effectiviteit van het medicijn, maar wellicht ook voor de heftige bijwerkingen.
Vervanger gezocht
Om de verschillen tussen beiden medicijnen beter te begrijpen, ontwikkelde Wander een methode om verschillende hybride structuren te maken: nieuwe moleculen die qua structuur een beetje op het ene en een beetje op het andere medicijn lijken. Wander: ‘Deze nieuwe structuren zijn scheikundig gezien zeer uitdagend om te maken. Door ze te testen, hopen we erachter te komen welke structurele elementen van de beide medicijnen zorgen voor hun verschillende effecten. Met deze kennis hopen we uiteindelijk bij te dragen aan een effectief medicijn dat niet schadelijk is voor het hart.’
Wander licht alvast een tipje van de sluier op over de eerste resultaten: ‘We hebben een variant op doxorubicine gemaakt die net als aclarubicine geen DNA-breuken veroorzaakt, maar wel de histonen losmaakt. Uit de eerste testen blijkt dat deze variant alsnog kankercellen doodt, en dat is dus super interessant. We zijn druk bezig met een publicatie, dus hopelijk kunnen we er snel meer over vertellen!’
Tekst: Hilde Pracht