Hoe zuurstofgebrek kankercellen doet uitzaaien
Bij borstkanker overlijden patiënten vaak niet aan de oorspronkelijke tumor, maar aan uitzaaiingen. Een gebrek aan zuurstof in de tumorcellen stimuleert deze uitzaaiing, en verandert ook de stofwisseling van de tumorcellen. Promovendus Qiuyu Liu onderzocht de rol van zuurstofgebrek in de groei en uitzaaiing van verschillende soorten borstkanker. Ze hoopt dat haar onderzoek zal bijdragen aan nieuwe behandelmethoden.
Kankercellen groeien snel. Zo snel dat tumoren vaak meer zuurstof nodig hebben dan het omringende vaatstelsel kan leveren. Dit leidt tot een gebrek aan zuurstof, hypoxie genoemd. ‘Hypoxie zet verschillende processen in gang die de uitzaaiing van kanker stimuleren’, legt Liu uit. ‘Het activeert genen die de tumorcellen beweeglijker maken, en het makkelijker maken voor kankercellen om zich te verplaatsen en nieuwe weefsels binnen te dringen. Ik wilde graag beter snappen hoe dat nu precies komt.’
Hoe veroorzaakt zuurstofgebrek een uitzaaiing?
Liu onderzocht kankercellen van verschillende subtypes van borstkanker (zie kader) tijdens zuurstofgebrek. Ze keek naar de rol van zogenaamde transcriptiefactoren. Dit zijn eiwitten die de snelheid regelen waarmee de cel specifieke genen activeert. Die geactiveerde genen produceren vervolgens eiwitten, die weer allerlei processen in de cel regelen. Liu: ‘Sommige transcriptiefactoren worden actief bij een gebrek aan zuurstof: dit zijn HIF's, of hypoxie-induceerbare factoren. Met andere woorden: bij een gebrek aan zuurstof in de cel activeren HIF's bepaalde genen en zetten zo dus allerlei processen in gang. In kankercellen zijn dit processen die op verschillende manieren bijdragen aan uitzaaiing.’
‘We waren ook geïnteresseerd in de wisselwerking tussen HIF's en een eiwitcomplex genaamd YAP/TAZ. In verschillende vormen van kanker is dit eiwitcomlex vaak hyperactief. Bij borstkanker draagt dat op allerlei manieren bij aan snellere uitzaaiing. Denk aan veranderingen in de celstofwisseling, cellen die beweeglijker worden of makkelijker weefsels binnendringen, en zelfs resistentie tegen chemotherapie. ‘Het zou daarom heel interessant zijn om te zien of HIF's dit YAP/TAZ complex op één of andere manier beïnvloeden, en of het de werking ervan versterkt of juist het tegenovergestelde.’
Verschillende types borstkanker
We delen borstkanker in in verschillende subtypes: luminaal A en B, triple negatief (basaal A en B) en HER-2 postitief. Deze indeling is gebaseerd op zogenaamde hormoonreceptoren. Dit zijn eiwitten op het oppervlak van de cel, die signalen van hormonen buiten de cel doorgeven aan eiwitten binnenin de cel.
Bij veel soorten kanker hebben de tumorcellen extra veel van deze hormoonreceptoren. Deze receptoren kunnen dienen als doelwit voor medicatie. Hormoontherapie wordt veel gebruikt en is vaak succesvol. Bij triple negatieve borstkanker hebben tumorcellen echter zeer weinig hormoonreceptoren. Daardoor heeft hormoontherapie nauwelijks effect. Dit type kanker veroorzaakt daarom de ergste uitzaaiingen en heeft ook de hoogste sterftecijfers.
Verschillende effecten bij verschillende soorten borstkanker
Liu ontdekte dat verschillende types borstkanker verschillende reageren op zuurstofgebrek in de tumorcellen. ‘In basale borstkankercellen tast hypoxie vooral het celskelet aan en verhoogt het de snelheid waarmee cellen zich bewegen. Bij luminale kankercellen verandert het vooral de stofwisseling van de cellen. Liu ontdekte verder dat bij basale cellen, HIF een proces beïnvloedt dat zorgt dat het TAZ-eiwit minder actief wordt. Er was geen effect op het YAP-eiwit.
‘Omdat verschillende soorten borstkanker verschillend reageren op hypoxie, moeten we ze ook verschillend behandelen', aldus Liu. ‘Ons onderzoek leert ons meer over de achterliggende mechanismes van uitzaaiingen bij borstkanker. Het biedt hopelijk aanknopingspunten voor verder onderzoek waarbij we nieuwe behandelingen better kunnen toespitsen op de verschillende subtypes in borstkanker. Dat zou geweldig zijn.’