Antibioticaresistentie op een slimme manier bestrijden
Als je heel goed bent in het ene, gaat dat soms ten koste van iets anders. Zo’n wisselwerking gaat ook op voor bacteriën. Wanneer bacteriën resistenter worden voor het ene antibioticum, worden ze soms gevoeliger voor een ander. Linda Aulin, promovendus in de farmacologiegroep van Coen van Hasselt, probeert nu te ontdekken hoe we dit fenomeen kunnen inzetten om antibioticaresistentie bij patiënten tegen te gaan. Hun publicatie verscheen in Nature Communications.
Al een aantal jaar geleden ontdekten wetenschappers dat bij bacteriën een verhoogde resistentie tegen het ene antibioticum soms leidt tot een verhoogde gevoeligheid voor een tweede antibioticum. Ze noemden dit collaterale gevoeligheid of sensitiviteit (CS). ‘Soms gaat goed zijn in één ding ten koste van iets anders, ‘ zegt Van Hasselt.
'Hoe kunnen we dit principe vertalen naar een èchte behandeling, daarom was nog geen duidelijk antwoord.'
Verschillende publicaties opperden dat we deze wisselwerking nuttig zouden kunnen gebruiken. Namelijk, om behandelingen te ontwerpen die antibioticaresistentie in patiënten voorkomen. Van Hasselt: ‘Wij wilden beter begrijpen hoe we dat kunnen realiseren. Hoe ontwerp je nou een behandelplan dat optimaal gebruik maakt van dit principe? Welke hoeveelheid medicijnen geef je, hoe combineer je die verschillende antibiotica? En, met welke factoren moeten we rekening houden bij het ontwerpen van zo’n behandeling? Op al die vragen was nog geen duidelijk antwoord.’
Een virtuele patiënt infecteren
Om een veilige en effectieve CS-behandeling te kunnen ontwerpen, is het belangrijk om te begrijpen hoe de eigenschappen van verschillende bacteriën en antibiotica bijdragen aan het uiteindelijke resultaat van de behandeling. ‘Eerder onderzoek gebeurde vooral in het laboratorium,’ aldus Van Hasselt. ‘Deze resultaten zijn echter niet één op één te vertalen naar een behandeling voor echte patiënten. Daarvoor zijn de omstandigheden te verschillend.’
Het is onethisch en ook niet praktisch om tal van verschillende behandelingsstrategieën te testen in echte patiënten. ‘Bovendien kunnen we op die manier ook niet in detail uitzoeken hoe elke de verschillende facotren bijdragen aan het eindresultaat,’ zegt Aulin. ‘Daarom hebben we een speciaal computermodel gemaakt dat een bacteriële infectie nabootst in een virtuele patiënt. Op de computer kunnen we spelen met al die losse factoren en de specifieke factoren vinden die van invloed zijn op de uitkomst van de behandeling.’
Vele factoren spelen een rol
‘We hebben ontdekt dat verschillende eigenschappen van zowel bacteriën, maar ook van het type antibioticum, bepalen hoe een succesvolle CS-behandeling eruit ziet,’ aldus Aulin. ‘Bijvoorbeeld, hoe snel de bacteriën kunnen groeien of hoe snel ze mutaties ontwikkelen. Die factoren bepalen hoe snel ze evolueren en resistentie ontwikkelen.’ Daarnaast beïnvloedt elk medicijn de bacteriën op een andere manier, legt ze uit. ‘Sommige antibiotica doden de bacteriën, anderen remmen alleen hun groei. Sommige antibiotica hebben een bepaalde tijd nodig om hun werk te doen, terwijl anderen meer afhankelijk zijn van een bepaalde concentratie.’
Meer mogelijkheden dan gedacht
Aulin ontdekte verder dat effectieve behandelingen kunnen berusten op zowel een één- of tweezijdige-CS-relatie. ‘De meeste CS-relaties werken maar in één richting: verhoogde resistentie tegen het ene antibioticum verhoogt de gevoeligheid voor de ander, maar niet andersom. IN sommige gevallen werkt het principe twee kanten op, zodat een verminderde gevoeligheid voor een van de antibiotica altijd resulteert in een hogere gevoeligheid voor de ander.
Wetenschappers dachten tot dusver dat alleen tweerichtingsrelaties nuttig zouden zijn, maar Aulin bewees het tegendeel. ‘We hebben ontdekt dat ook éénrichtingsrelaties bruikbaar kunnen zijn. Dat is goed nieuws, want deze relaties komen veel vaker voor. Dat geeft ons dus veel meer mogelijkheden om nieuwe behandelingen te ontwerpen!’
'Onze toekomstige modellen kunnen hopelijk het ontstaan van antibioticaresistentie in chronisch zieke patienten voorkomen.'
Specifieke behandelingen voor chronische zieke patiënten
‘We begrijpen nu in grote lijnen hoe we een behandeling gebaseerd op CS kunnen ontwerpen,’ aldus Van Hasselt. ‘De volgende stap is om deze kennis om te zetten in een echte behandeling voor patiënten. We verwachten dat CS-behandelingen heel belangrijk kunnen zijn voor patiënten met een chronische infectie. Omdat zij vaak langdurig antibiotica krijgen, is de kans groter dat er resistentie optreedt. Met ons model gaan we nu specifieke behandelstrategieën voor dit soort infecties onderzoeken en ontwikkelen. Op die manier kunnen we hopelijk het ontstaan van resistentie en falende behandelingen bij deze patiënten voorkomen.’