Hersenonderzoek doen alsof je Mastermind speelt
De hersenen zijn een complex weefsel, en onderzoek doen naar medicijnen voor hersenaandoeningen is zo mogelijk nog complexer. Elizabeth (Liesbeth) de Lange, hoogleraar Voorspellende Farmacologie, pleit voor een zeer gestructureerde aanpak. ‘Het is eigenlijk net als Mastermind spelen.’ Oratie op 22 maart.
‘De hersenen hebben mij altijd gefascineerd,’ zegt Liesbeth de Lange. ‘Dit intrigerende orgaan bestuurt al onze functies, en maakt ons zoals we zijn.’ De hoogleraar Voorspellende Farmacologie doet al jaren toegewijd onderzoek aan hersenen, om therapieën voor hersenaandoeningen te verbeteren. ‘De gevolgen van een hersenaandoening – denk aan Parkinson of Alzheimer, maar ook hersentumoren, angststoornissen of depressies – zijn ontluisterend. Het functioneren van de hersenen verandert, en dat kan leiden tot veranderingen in gevoel, gedrag, geheugen of zelfs persoonlijkheid en karakter.’
Bloed-hersenbarrière
Maar het onderzoek is zeer complex. ‘Medicijnen kunnen zich in het lichaam vrij makkelijk tussen bloed en weefsels bewegen via een proces dat diffusie heet. Dat werkt zoals een beetje kleurstof in een glas water: langzaam kleurt het hele glas, gedreven door het concentratieverschil van de kleurstof.’ Maar de hersenen zijn beschermd: de bloedvaten van de hersenen vormen de bloed-hersenbarrière. Slechts kleine, ongebonden medicijnen kunnen via diffusie de de bloed-hersenbarrière passeren. ‘Dat kost, afhankelijk van de medicijneigenschappen, meer of minder moeite,’ legt De Lange uit. ‘Andere medicijnen moeten actief door de bloed-hersenbarrière getransporteerd worden, willen ze in de hersen terecht kunnen komen.’ Al dit transport is afhankelijk van de eigenschappen van het medicijn en van de bloed-hersenbarrière.
Navigatiesysteem voor hersenmedicatie
Eenmaal in de hersenen is er een ingewikkeld samenspel van diffusie, transport door vloeistofstromen, en actieve transportmoleculen, dat bepaalt dat een medicijn op het juiste moment, met de juiste concentratie op de plaats van bestemming kan komen. ‘Maar het kan ook op de onbedoelde plek uitkomen, waardoor er bijwerkingen kunnen ontstaan,’ zegt De Lange. Bij het testen van een nieuw medicijn werd hier te weinig rekening mee gehouden. ‘Maar nu hebben we een hersendistributiemodel ontwikkeld, eigenlijk een soort navigatiesysteem voor medicijnen. Net als je TomTom voorspelt het op basis van vertrek- en eindpunt, de beschikbare wegen, de drukte en andere relevante info hoe het medicijn op zijn bestemming kan komen – en welke mogelijke afslagen er zijn.’
De Mastermindstrategie
De Lange en haar team ontwikkelden dit model door jarenlang zeer gestructureerd onderzoek te doen. ‘Met miniscule buisjes in de hersenen hebben we de reis van allerlei verschillende medicijnen in de hersenen in kaart gebracht. ’ Die gestructureerde aanpak is volgens De Lange extreem belangrijk. ‘De complexiteit van het weefsel en van de aandoeningen vragen daarom. Je moet het eigenlijk zien als het spel Mastermind. De natuur heeft de codes en wij onderzoekers moeten die zien te kraken. Daarvoor moeten we op een logische manier de aanwijzingen van de codemaker – via de welbekende zwarte en witte pinnetjes – verwerken, en alle aanwijzingen in samenhang met elkaar analyseren. Want de processen in het lichaam zijn ook met elkaar verbonden.’
Ziekte-specifieke modellen
De Lange wil deze Mastermindstrategie ook inzetten om ziekte-specifieke varianten van het navigatiesysteem te maken, bijvoorbeeld een model voor hersenen met Alzheimer. ‘Bij Alzheimer verandert er van alles in de hersenen, qua structuur en processen. En dat verandert ook nog eens in het verloop van de ziekte. Als we die veranderingen kunnen achterhalen, hebben we een model waarmee we veel beter en sneller onderzoek kunnen doen naar therapieën voor deze ziekte.’
Betere klinische tests
De Lange beseft dat die gestructureerde aanpak veel tijd, geld en materialen kost, maar ziet het als de enige manier om vooruit te kunnen komen. ‘Je moet echt proberen in een experiment steeds maar één ding veranderen en de rest van de omstandigheden zoveel mogelijk gelijk houden, om al die aspecten die met elkaar samen hangen te kunnen ontdekken. De meest basale wetenschappelijke aanpak eigenlijk. En ja, dat kost helaas ook proefdieren. Dat doet mij ook pijn,’ zegt de farmacoloog. ‘Maar juist door dit soort modellen te ontwikkelen, kunnen we vervolgens het gebruik van proefdieren extreem terugdringen, of zelfs helemaal vervangen. Dat zien we nu al gebeuren met ons “gezonde” hersendistributiemodel. Ik hoop er met dit onderzoek voor te zorgen dat we over tien jaar veel meer modellen gebruiken om te voorspellen wat medicijnen doen. Dan zullen we veel minder proefdieren nodig hebben én betere klinische tests kunnen uitvoeren, omdat de voorselectie van potentiële medicijnen beter is.’