Functie receptor voor goed HDL cholesterol in mens ontmaskerd
HDL staat bekend als het ‘goede cholesterol’: het verlaagt de kans op hart- en vaatziekten. Sommige families hebben van nature veel HDL in het bloed. Onderzoek naar hun erfelijk materiaal kan bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die HDL verhogen.
Om HDL zijn functie goed te kunnen laten uitoefenen is een goed werkende receptor voor HDL op cellen nodig. Dit blijkt uit een translationele studie van de afdeling Biofarmacie van Theo van Berkel en Miranda van Eck van het Leiden/Amsterdam Center for Drug Research (LACDR) en de afdeling Vasculaire Geneeskunde van Jan-Albert Kuivenhoven in het Academisch Medisch Centrum (AMC). De resultaten zijn donderdag 13 januari verschenen in het gezaghebbende wetenschappelijke tijdschrift The New England Journal of Medicine en afgelopen zaterdag is er een uitgebreid artikel aan gewijd in de wetenschapsbijlage van de NRC.
“Goed” en “Slecht” cholesterol
Cholesterol is heel slecht oplosbaar in water. Om zich te verplaatsen in het bloed vormt het daarom, samen met andere vetten, vetbolletjes, lipoproteïnen genaamd. De twee bekendste staan bekend onder de namen HDL (high-density lipoprotein) of ‘goed’ cholesterol, en LDL (low-density lipoprotein) of ‘slecht’ cholesterol. Veel LDL cholesterol in het bloed is een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. HDL echter beschermd tegen hart- en vaatziekten.
HDL: vrachtwagen voor het “Goede” cholesterol
Hart- en vaatziekten ontwikkelen zich als gevolg van stapeling van cholesterol vanuit LDL in macrofagen in de bloedvatwand. Het beschermende effect van HDL wordt onder andere veroorzaakt doordat het in staat is cholesterol vanuit de macrofagen in de bloedvaten te transporteren naar de lever, het enige orgaan dat in staat is cholesterol uit het lichaam te verwijderen. Je kunt HDL vergelijken met een vrachtwagen die afval afvoert. Huidige geneesmiddelen verlagen het “slechte” LDL cholesterol, maar voor veel mensen is dit niet voldoende om hart- en vaatziekten te voorkomen. Er is daarom een grote vraag naar nieuwe geneesmiddelen. Momenteel wordt veel onderzoek gedaan naar mogelijkheden om de afvoer van cholesterol via de “HDL-vrachtwagens” te vergroten.
Belang HDL receptor voor de beschermende functie van HDL
Bij de afdeling Biofarmacie van het LACDR wordt al meer dan 10 jaar onderzoek gedaan naar de receptor voor HDL, SR-BI. In muizen speelt deze receptor een cruciale rol: het eiwit is als het ware een doorgeefluik dat ervoor zorgt dat HDL-deeltjes overtollig cholesterol kunnen afgeven aan levercellen, waar het wordt afgebroken. Muizen die deze receptor missen vervoeren grote hoeveelheden cholesterol in het bloed via HDL, maar ontwikkelen forse atherosclerose (“aderverkalking”) doordat HDL zijn beschermende functie niet kan uitoefenen. Tot nu toe was de rol van SR-BI voor het HDL metabolisme in de mens echter nog onbekend.
Onderzoek in families met hoog HDL cholesterol
De afdeling Vasculaire Geneeskunde van het AMC beschikt over een databank met families met extreme cholesterolwaarden: heel hoog of juist heel laag. In het DNA van een familie met hoog HDL cholesterol ontdekten ze een mutatie in het gen dat codeert voor de HDL-receptor SR-BI. De gevonden mutatie leidt tot een hoog HDL-cholesterol niveau in het bloed en bewijst dat SR-BI ook van belang is voor HDL-cholesterol opname in de mens. Vergelijkbaar met wat eerder in de muizen studies is gevonden, zijn de mensen met de SR-BI mutatie niet beschermd tegen de ontwikkeling van atherosclerose. Daarnaast zijn er ook andere negatieve gevolgen van de mutatie in SR-BI gevonden: het beïnvloedt onder andere de werking van bloedplaatjes en de productie van bijnierschorshormonen. Cholesterol is nodig om hormonen te kunnen maken. “We dachten dat het lichaam daarvoor LDL – het slechte cholesterol dat ook bijdraagt aan athosclerose – gebruikt. Maar onze studie laat zien dat de bijnieren daarvoor ook cholesterol uit HDL-deeltjes gebruiken. Om het cholesterol uit die deeltjes te kunnen halen is echter een goede SR-BI functie nodig.”
Translationeel onderzoek
Deze studie is een schoolvoorbeeld van translationeel onderzoek, één van de profileringsgebieden van de Universiteit Leiden, waarbij fundamentele kennis werd vertaald naar de klinische praktijk. De Amsterdamse onderzoekers richtten zich op de analyse van DNA van families met een erfelijk bepaald hoog HDL-cholesterol gehalte in het bloed en de klinische gevolgen van de gevonden mutatie in SR-BI. Het Leidse deel van de studie concentreerde zich op het biochemische onderzoek naar de functionaliteit van de gevonden mutatie. De bevindingen van de studie zijn van groot belang zijn voor het onderzoek naar HDL-medicijnen: middelen die de HDL functie verbeteren om daarmee de kans op hart- en vaatziekten te verlagen.