Grote Europese subsidie voor membraanfusie

23 juni 2009

De European Research Council (ERC) heeft chemicus dr. Alexander Kros geselecteerd voor een Starting Independent Researcher Grant van 1,4 miljoen euro. Hiermee gaat hij bestuderen hoe moleculen de natuurlijke barrière van een celmembraan nemen. Als het lukt voorspelt hij op termijn een revolutie in de medicijntoediening.

Transport van moleculen tussen en binnenin cellen is van levensbelang in de natuur. Maar ook ontwikkelaars van medicijnen willen hun werkzame stofjes graag op de goede plek krijgen, namelijk middenin het cytoplasma van de cel.

Transport van moleculen

Er is echter een natuurlijke barrière in de vorm van celmembranen die de verschillende compartimenten in de cel en de cel en zijn omgeving van elkaar scheiden. Voor veel moleculen is deze barrière niet te nemen.

Membraanfusie

Hier heeft de natuur iets op gevonden, in de vorm van membraanfusie. De te vervoeren lading wordt ingepakt in een klein zakje, een zogenoemd liposoom. Door fusie tussen het membraan van de cel en het liposoom wordt de inhoud daarvan de cel ingebracht. Dit gebeurt razendsnel, zo snel dat de schoonmaakploegen in de cel geen kans krijgen de indringer op te ruimen.

Omhelzing van eiwitten

Maar twee celmembranen fuseren niet spontaan. ‘Dat is maar goed ook’, zegt Kros, ‘anders zouden alle cellen leeglopen.’ Een speciale klasse van eiwitten, SNARE-eiwitten genaamd, brengen de beide membranen vlak bij elkaar, klampen zich aan elkaar vast in een innige omhelzing, verstoren lokaal de lipide vetlaag van de betrokken membranen, en veroorzaken zo hun samensmelting.

Netwerk van eiwitten

Maar hoe dit precies gebeurt is nog altijd niet bekend. Kros: ten eerste voltrekt het zich in milliseconden. Bovendien worden de SNARE-eiwitten gereguleerd door een ingewikkeld netwerk van andere eiwitten, waarvan de werking slecht uit elkaar te houden is. Extra complicatie is dat je deze membraaneiwitten niet goed in isolatie kunt bekijken met microscopische technieken, omdat ze van structuur en daardoor van functie kunnen veranderen als ze geïsoleerd worden uit het natuurlijke membraan.’

Namaken

Het gevolg is dat er over het exacte mechanisme van membraanfusie tegenstrijdige theorieën de ronde doen. En wat doet een van-huis-uit organisch chemicus als een mechanisme niet in het echt bestudeerd kan worden? Hij maakt het na.

Modelsysteem

Kros: ‘Onze promovendus Hana Robson Marsden heeft recent een heel klein modelsysteem gemaakt van twee peptiden. Dat modelsysteem blijkt membraanfusie zeer efficient voor elkaar te krijgen. Het proof of principle is geleverd. Waarmee ik natuurlijk niet wil zeggen dat het in de natuur op precies dezelfde manier gebeurt.’

Cell Observatory

Door systematisch te experimenteren met variaties op dit modelsysteem wil Kros twee soorten membraanfusie tot stand brengen: liposomen met liposomen, en liposomen met een natuurlijke cel. En dan gaat hij de hele trucendoos van microscopische technieken opentrekken om de machinerie te doorgronden. ‘Interdisciplinairder kan het bijna niet’, zegt hij er zelf over. Hij kan hiervoor onder meer terecht in het Cell Observatory, waar zeer veel technieken plus bijbehorende expertise bijeen zijn gebracht om de levende cel in beeld te brengen.

Restaurants

‘De faciliteiten in Leiden zijn de laatste jaren erg goed’, zegt Kros. ‘En wat even belangrijk is: ze zijn toegankelijk. Sowieso zijn de technische faciliteiten in Nederland beter dan in UCLA of Caltech.’ Om dit onverwachte compliment in één moeite door te verpesten met de nuancering dat met name de restaurants in deze Amerikaanse topinstituten weer stukken gevarieerder en beter zijn dan bij ons.

Alles wat in water oplosbaar is

Het is high risk, high gain onderzoek, weet Kros. Of het gaat lukken weet hij niet. Maar als het lukt om het proces te snappen en te beheersen ligt er op termijn een heel nieuwe weg open om geneesmiddelen te verpakken en de cel in te dirigeren. ‘We hopen op een generieke methode om alles wat je maar wilt in zo’n zakje te stoppen en direct de cel binnen te loodsen. Zo’n zakje maken is op zichzelf uiterst simpel. Alles wat in water oplosbaar is kun je erin stoppen: DNA, boodschapper RNA, medicijnen…in theorie zijn de mogelijkheden eindeloos.’

Eiwitketens met voorkeuren

Juist de eenvoud van het idee sprak de ERC-beoordelaars waarschijnlijk aan, denkt Kros. ‘Maar de grote vraag is natuurlijk: stel dat dit lukt, kun je het dan ooit gebruiken om mensen en dieren te injecteren met geneesmiddelen? Je hebt altijd het probleem van specificiteit: hoe krijg je je molecuul precies in de goede cellen in het lichaam? Maar daar kunnen we op termijn misschien hulp-eiwitketens voor ontwikkelen met specifieke voorkeuren.’

De ERC Starting Independent Researcher Grant is een subsidie tot twee miljoen euro voor vijf jaar voor jonge onderzoekers die twee tot negen jaar geleden gepromoveerd zijn en hun potentieel hebben getoond om leiders te worden in hun vakgebied.

Afbeelding: De inhoud van een liposoom verdwijnt in de cel nadat de membranen van cel en liposoom zijn gefuseerd.