Onderzoeksproject
Het immuunsysteem versterken tegen antibioticaresistente tuberculose
Kunnen kleine moleculen het immuunsysteem herstellen en helpen tuberculose te bestrijden door autofagie te stimuleren?
- Contact
- Madeline Kavanagh
- Financiering
- Kiem-beurs (Universiteit Leiden)
Nieuwe behandelstrategieën tegen antibioticaresistente bacteriële infecties, waaronder tuberculose (TB), zijn dringend nodig. Dit project onderzoekt een vernieuwende aanpak: het versterken van het natuurlijke vermogen van het lichaam om infecties te bestrijden door een cellulair proces genaamd autofagie te stimuleren. Bij autofagie ruimt een cel schadelijke bacteriën op door ze als het ware ‘op te eten’ en beschadigde onderdelen te verwijderen. Door ons te richten op de transcriptiefactor TFEB (een eiwit dat genen aan- of uitzet), die een sleutelrol speelt bij het activeren van autofagie, willen we het immuunsysteem opnieuw in staat stellen om Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-infecties te bestrijden.
Onderzoeksdoel
Dit onderzoek heeft als doel kleine moleculen te identificeren die de transcriptiefactor TFEB kunnen activeren en autofagie kunnen stimuleren, zodat het lichaam opnieuw in staat is om tuberculose te bestrijden. Recente ontdekkingen laten zien dat het lichaam zelf bepaalde stofjes aanmaakt die TFEB kunnen activeren. Dit opent de mogelijkheid om synthetische moleculen te ontwikkelen die dit effect nabootsen. Door gebruik te maken van geavanceerde laboratoriumtechnieken, zoals luminescentietesten, medicinale chemie en massaspectrometrie zoeken we naar stoffen die als basis dienen voor nieuwe antibiotica die het immuunsysteem van de gastheer versterken.
Interdisciplinaire aanpak
Dit project brengt de expertise samen van chemisch biologen en medisch scheikundigen van het Leiden Institute of Chemistry (LIC) en de Mycobacterial Research-groep van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC). Door chemie te koppelen aan infectieziekteonderzoek, streven we naar innovatieve therapieën die de natuurlijke afweer van het immuunsysteem tegen tuberculose versterken. Deze interdisciplinaire samenwerking stelt ons in staat om nieuwe verbindingen te ontwerpen, synthetiseren en testen, terwijl we tegelijkertijd de onderliggende mechanismen van immuunontwijking door M. tuberculosis verder ontrafelen.
Projectbeschrijving: Covalente activatie van autofagie voor de ontwikkeling van nieuwe gastheergerichte antibiotica
Bacteriële infecties, zoals tuberculose, vormen een groeiende bedreiging voor de wereldwijde gezondheid en veroorzaken jaarlijks meer dan 1,3 miljoen sterfgevallen. Bestaande medicijnen voor de behandeling van TB zijn steeds minder effectief door de ontwikkeling van antibioticaresistente bactieriën. Er is dan ook dringend behoefte aan nieuwe manieren mo deze infecties te behandelen. In plaats van medicijnen te ontwikkelen die direct de bacteriën aanpakken, is het versterken van het eigen natuurlijke immuunsysteem een veelbelovende strategie om te verkennen.
Ons immuunsysteem gebruikt autofagie als een verdedigingsmechanisme tegen infecties. Tijdens dit proces ‘eten’ cellen schadelijke bacteriën en verwijderen ze beschadigde celonderdelen. Echter, M. tuberculosis heeft manieren gevonden om dit proces te verstoren, waardoor de bacterie beter kan overleven in het lichaam. Recent onderzoek heeft aangetoond dat de transcriptiefactor TFEB een cruciale rol speelt bij de activering van autofagie. Dit opent de mogelijkheid om kleine moleculen te ontwikkelen die TFEB kunnen activeren en zo het immuunsysteem helpen om tuberculose effectief te bestrijden.
Dit project richt zich op het vinden en ontwikkelen van dergelijke moleculen. We maken gebruik van geavanceerde laboratoriumtechnieken, zoals luminescentie-assays en hogeresolutie-massaspectrometrie, om mogelijke activatoren van TFEB te vinden. Daarna zullen we medicinale chemie en biologische experimenten combineren om deze stoffen te optimaliseren tot mogelijke geneesmiddelkandidaten die de strijd tegen TB kunnen aangaan.
Door de krachten te bundelen van experts in chemische biologie, medicinale chemie, immunologie en mycobacterieel onderzoek, wil dit interdisciplinaire onderzoeksproject niet alleen nieuwe behandelingen voor tuberculose ontwikkelen, maar ook mogelijkheden verkennen om soortgelijke benaderingen toe te passen bij andere ziekten die verband houden met autofagieproblemen.