Unieke medicijnstructuren vinden met kunstmatige intelligentie en scheikunde
In de zoektocht naar nieuwe medicijnen tegen onder andere kanker heeft een Leids team een nieuwe werkwijze ontwikkeld. Dit stappenplan combineert kunstmatige intelligentie (AI) met moleculair modelleren en is geschikt om onbekende en vernieuwende medicijnstructuren te vinden, zo bewezen de onderzoekers.
Antikankerdoelwit
De onderzoekers van het Leiden Academic Centre for Drug Research (LACDR) en het Leiden Institute of Advanced Computer Science (LIACS) wisten met hun nieuwe werkwijze vijf stoffen te vinden met een remmende werking op een bepaald type kinase. Kinases zijn enzymen die andere eiwitten aan- of uitschakelen en spelen een belangrijke rol in de ontwikkeling van kanker. In hun publicatie in de Journal of Chemical Information and Modeling keek het team naar zogeheten polyfarmacologie – medicijnontwikkeling waarbij er meerdere doelwitten in het lichaam zijn (zie kader onderaan).
De challenge
Het begon in december 2017 met een challenge, vertelt eerste auteur en promovenda Lindsey Burggraaff. ‘Een non-profit organisatie geleid door Amerikaanse universiteiten en een aantal farmaceutische bedrijven organiseert regelmatig uitdagingen, waaronder deze Multi-targeting drug DREAM challenge.’ Deelnemers kregen de opdracht om moleculen te vinden die aan meerdere kinases binden. ‘Er zijn al stoffen gevonden die actief zijn op enkele kinases, maar die lijken allemaal erg op elkaar,’ zegt Burggraaff. ‘Wij wilden daarom graag nieuwe en originele hits vinden.’ Die hits dienen vervolgens als een startpunt voor verder medicijnonderzoek, een soort sjabloon waar verder aan gesleuteld kan worden.
Een nieuwe strategie
Omdat het team graag in beperkte tijd nieuwe en originele moleculen wilde vinden, moesten ze ook een nieuwe strategie bedenken. Burggraaff: ‘Over het algemeen kiest men in de zoektocht naar medicijnen óf voor machine learning, óf voor computationele scheikunde. Wij pleiten er nu voor dat je in het geval van polyfarmacologie die twee het best kunt combineren, zeker als je in korte tijd nieuwe structuren wilt vinden.’
De computer trainen
Dat werkt als volgt: de onderzoekers van het LIACS kregen van Burggraaff en haar afdeling een oefenset met daarin bekende moleculen en hun eigenschappen. Met behulp van machine learning konden de informatici hun computermodel zo trainen dat die alleen de actieve moleculen uit het bestand haalde. Voor de challenge pasten ze ditzelfde model vervolgens toe op een database van meer dan tien miljoen stoffen. Hieruit kwamen een kwart miljoen moleculen die mogelijk actief zijn. ‘Een eerste filter dus eigenlijk,’ aldus de promovenda.
Sleutel en slot
Daarna gingen de farmacologen van het LACDR aan de slag met structure based onderzoek. ‘Hierbij heb je de structuur van je doelwit op de computer, in dit geval kinase-enzymen,’ vertelt Burggraaff. ‘Vervolgens berekent de computer of het molecuul dat je test hierin past, zoals een sleutel in een slot. Deze methode is veel gedetailleerder dan machine learning, maar neemt ook veel meer tijd in beslag. Daarom werkt die combinatie zo goed.’
Uiteindelijk leverden hun inspanningen vijf moleculen op die activiteit vertoonden in labtesten. ‘Een bewijs dat onze nieuwe werkwijze nuttig kan zijn. Die is trouwens niet beperkt tot kinase-onderzoek, maar is ook breed toepasbaar op andere doelwitten.’
Samenwerking
De samenwerking met het LIACS stimuleerde de oprichting van het Centre for Computational Life Sciences (CCLS) – een cluster van zo’n veertig wetenschappers, waaronder ook onderzoekers van het Instituut Biologie Leiden (IBL), het Mathematisch Instituut (MI), het Leids Instituut voor Chemisch Onderzoek (LIC) en het LUMC. ‘We spreken de wetenschappers van de Computer Science-afdeling regelmatig en toen is het balletje langzaam gaan rollen,’ zegt Burggraaff. Ze noemt het een geslaagde samenwerking. ‘We hadden maar drie maanden voor deze challenge, dus het was flink doorwerken. We hebben elkaar daarom ook behoorlijk achter de broek gezeten,’ lacht Burggraaff.
Disciplines groeien naar elkaar toe
‘Het CCLS is een geslaagd voorbeeld van hoe de verschillende klassieke disciplines dichter naar elkaar toegroeien op het snijvlak van de informatica,’ stelt laatste auteur Gerard van Westen. ‘Universiteitsbreed zijn we met het SAILS-programma op een vergelijkbare manier de expertise van alle faculteiten op het gebied van AI aan het combineren. Je ziet dat in heel verschillende velden vergelijkbare uitdagingen liggen die we gezamenlijk op kunnen lossen.’ In de toekomst verwachten Burggraaff en Van Westen dat projecten zoals deze, waarbij de expertise van diverse wetenschappers ingezet wordt voor een concreet doel, tot nieuwe inzichten en vernieuwende medicijnen zal leiden.
Polyfarmacologie
Bij de klassieke medicijnontwikkeling zoeken wetenschappers een medicijn dat werkt op één doelwit in het lichaam. Hierbij is het medicijn de sleutel, die slechts in één slot past: het doelwit in het lichaam, vaak een eiwit. Bij zogeheten multi-target drug design kan je het medicijn meer zien als een loper of moedersleutel, die op meerdere doelwitten tegelijk past. Dat is vooral nodig bij de behandeling van complexe ziektes zoals kanker en diabetes, omdat daarbij meerdere lichamelijke processen betrokken zijn. Bovendien helpt multi-target drug design tegen resistentie, legt Burggraaff uit: ‘De kankercellen uit ons voorbeeld kunnen resistent worden tegen een medicijn met maar één doelwit, maar bij meerdere doelwitten in het lichaam is die kans veel kleiner.’ Een nadeel van multi-target drug design is dat het complexer en tijdrovender is dan de traditionele aanpak.
Lees hier meer over polyfarmacologie
Publicatie
Lindsey Burggraaff et al, Successive Statistical and Structure-Based Modeling to Identify Chemically Novel Kinase Inhibitors, Journal of Chemical Information and Modeling (2020)
Tekst: Bryce Benda