Lichaamseigen marihuana zorgt dat je angstherinneringen vergeet
De stof anandamide – vaak aangeduid als lichaamseigen marihuana – blijkt een rol te spelen bij het laten vervagen van herinneringen aan een angstige gebeurtenis. Dat ontdekte een internationaal team onder leiding van Leids scheikundige Mario van der Stelt. De resultaten zijn gepubliceerd in Nature Chemical Biology en bieden aanknopingspunten voor de behandeling van angststoornissen als PTSS.
Marihuana in je brein
Wanneer je een jointje rookt, zorgt de actieve stof THC ervoor dat je relaxed wordt. Maar er zijn ook bijwerkingen, zoals een verhoogde eetlust en vergeetachtigheid. ‘Zal ons lichaamseigen marihuana een vergelijkbare werking hebben?’, vroeg hoogleraar Moleculaire fysiologie Mario van der Stelt zich vijf jaar geleden af. Hij besluit een onderzoekslijn op te starten, waarvoor hij in 2018 een Vici-beurs krijgt. Twee jaar later, in 2020, slagen hij en zijn team er als eersten ter wereld in om de productie van anandamide in het brein te remmen en zo de ware aard van deze stof bloot te leggen: het laten vergeten van angstige herinneringen en het verminderen van stress.
Robotarmen schieten te hulp
Het onderzoek begint in 2015 bij de toenmalige promovendus Elliot Mock, eerste auteur van de publicatie, die samen met masterstudent Anouk van der Gracht het eiwit NAPE-PLD in handen weet te krijgen. Dit eiwit is verantwoordelijk voor de productie van anandamide in ons brein. De volgende stap: het vinden van een stof die de werking van dit eiwit stillegt. Want, zo is de gedachte, als je de productie van anandamide remt, kan je de rol ervan bestuderen.
Zo’n stof vinden blijkt geen geringe opgave. Van der Stelt stapt naar de European Lead Factory in Oss, in 2013 mede-opgericht door zijn onderzoeksgroep. Deze organisatie is erin gespecialiseerd snel honderdduizenden stoffen te screenen. Van der Stelt dient een aanvraag in, die de EU goedkeurt. Een volledig geautomatiseerd systeem gaat hierna op zoek naar een stof die het eiwit remt. ‘Eigenlijk zijn het 350.000 mini-reacties, steeds met een andere stof,’ zegt Van der Stelt. ‘Robotarmen uit de auto-industrie helpen ze daarbij. De screening van 350.000 stoffen duurde maar drie dagen, erg indrukwekkend.’
Twee jaar bikkelen in het lab
Aan het eind van de screening komt er een hit naar voren, een molecuul dat veelbelovend lijkt om de productie van anandamide te blokkeren. ‘Maar dit molecuul is nog niet af,’ aldus Van der Stelt. ‘Daar is Elliot vervolgens mee aan de slag gegaan.’ Mock optimaliseert het molecuul en maakt samen met studenten in twee jaar tijd ruim honderd analogen – moleculen die net iets van elkaar verschillen. Eén daarvan zal uiteindelijk de functie van anandamide in ons lichaam onthullen.
‘We zijn daarna een samenwerking met farmaceut Roche gestart om te analyseren of ons geoptimaliseerde molecuul de hersenen wel bereikt, een essentiële voorwaarde.’ Cellulaire modellen hebben dan al één analoog aangewezen met de beste werking. De onderzoekers dopen het middel om tot LEI-401. Roche bevestigt vervolgens dat LEI-401 de hersenen bereikt. ‘Hierna hebben we met de National Institutes of Health (NIH) in Amerika onderzocht of onze stof echt werkt in de hersenen. Ook dat bleek het geval’, zegt Van der Stelt.
Gedragstest
Na drie jaar is eindelijk de weg vrij om die prangende vraag te beantwoorden: welke rol speelt anandamide in ons lichaam? Ditmaal schakelt Van der Stelt de hulp in van Canada en Amerika. Zij gaan de fysiologische gevolgen onderzoeken van een verminderde aanmaak van anandamide. ‘Uit diermodellen bleek dat LEI-401 ervoor zorgde dat angstige herinneringen niet meer werden vergeten. Daarnaast was het niveau van corticosteroïden verhoogd en was een hersengebied geactiveerd dat verantwoordelijk is voor de coördinatie van de stressreactie. Daaruit kan je afleiden dat anandamide juist zorgt voor angst- en stressvermindering.’
Een nieuwe weg
Het onderzoek van Van der Stelt opent de weg voor nieuwe methodes om angststoornissen te behandelen. ‘Het is een aanknopingspunt voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Doordat we nu hebben aangetoond dat anandamide zorgt voor het vergeten van angsten, kunnen farmaceutische bedrijven zich richten op een nieuw doelwit. En dan kan je eigenlijk twee kanten op: zoeken naar moleculen die de aanmaak van anandamide stimuleren, of juist moleculen die de afbraak ervan verminderen.’
Endocannabinoïden
Sinds de jaren zestig van de twintigste eeuw is de werkzame stof in cannabis bekend: THC. In 1990 werd een eiwit gevonden dat in het lichaam een rol speelt bij de (psycho)actieve effecten van THC. Mensen hebben deze eiwitten niet toevallig, bleek later. Het lichaam maakt namelijk zelf stoffen aan die lijken op die uit cannabis: endocannabinoïden. In 1992 identificeerde de Israëlische chemicus Raphael Mechoulam anandamide als eerste endocannabinoïde. Ze spelen een rol bij een reeks processen, van pijnsensatie tot eetlust, geheugen, bloeddruk en beweging. Er zijn twee endocannabinoïden bekend: anandamide – onderwerp van dit onderzoek – en 2-AG.
Publicatie
Elliot D. Mock et al. - Discovery of a NAPE-PLD inhibitor that modulates emotional behavior in mice (2020), Nature Chemical Biology.
Tekst: Bryce Benda