De zoektocht naar selectieve medicijnen
Zorgen dat een medicijn precies op het juiste eiwit zijn effect uitoefent – en nergens anders. Chemicus Anthe Janssen legde verschillende methoden om de selectiviteit van potentiële medicijnen te bepalen onder de loep. Hij wierp daarmee ook een blik op het middel BIA 10-2474, nadat in 2016 in een Franse klinische trial daarmee iemand was overleden. Promotie op 1 mei.
‘Het lichaam is een waanzinnig complex geheel. Als je daarin aan knoppen gaat draaien, kan er van alles misgaan.’ Daarom is selectiviteit zo belangrijk bij de zoektocht naar nieuwe medicijnen, legt Anthe Janssen uit. ‘Selectiviteit houdt in dat je kandidaat-medicijn het juiste doeleiwit op de juiste manier stuurt of aanpast. Zodat je het juiste lichaamsproces bijstuurt, en dus niet aan de verkeerde knoppen draait.’ In het ideale geval is een medicijn zó selectief, dat het enkel bindt aan of werkt op het gewenste doeleiwit. Maar vaker heeft een medicijn ook nog effect op andere moleculen in het lichaam. Die worden off-targets genoemd. ‘Soms is dat niet erg, maar het kan ook ongewenste effecten geven. Denk aan de bijwerkingen van chemotherapie – dat komt omdat de chemo-medicatie ook off-targets heeft,’ zegt Janssen.
Bijwerkingen voorkomen
Bij het ontwikkelen van nieuwe medicijnen wil je van een veelbelovend molecuul natuurlijk weten of er geen gevaarlijke off-targets zijn. ‘Grote farmaceuten testen daarom kandidaatmedicijnen standaard tegen een heleboel belangrijke eiwitten uit het lichaam, bijvoorbeeld die betrokken zijn bij het hartritme, of ze daar niet ook aan binden.’ Janssen testte voor zijn promotieonderzoek een andere techniek: activity-based protein profiling (ABPP). ‘Daarmee kun je meerdere eiwitten tegelijk testen, in een meer natuurgetrouwe omgeving dan de pure eiwittesten die farmaceuten gebruiken,’ legt de chemicus uit. ‘Hiermee ging ik op zoek naar mogelijke remmers van het endocannabinoïde systeem, dat betrokken is bij pijngevoel en ontstekingen. Daar kwamen veel goede resultaten uit – het is een waardevolle techniek.’
Franse trial onderzoeken
En toen was daar die klinische trial in Frankrijk met zijn dramatische afloop. Het onderzochte middel, BIA 10-2474, moest FAAH remmen, een eiwit dat ook betrokken is bij het endocannabinoïde systeem. De potentiële nieuwe pijnstiller werd getest in gezonde vrijwilligers – en bleek zeer ernstige neurologische bijwerkingen te geven. Eén persoon overleed, en een aantal vrijwilligers liep zulke ernstige schade op dat zij enkele maanden moesten revalideren. Janssen: ‘Bij het nieuws dachten wij meteen: hier moet sprake zijn van off-targets waardoor die bijwerkingen zijn veroorzaakt, en misschien kunnen wij die wel vinden.’ Een dag later stond hij in zijn lab om BIA 10-2474 na te maken, om met ABPP op zoek te gaan naar die off-targets.
Rode vlaggen opgespoord
Dat lukte Janssen en zijn team onder leiding van hoogleraar Mario van der Stelt. Ze vonden een flink aantal off-targets van het middel. ‘We hebben niet causaal kunnen aantonen dat exact die off-targets verantwoordelijk zijn voor de ernstige bijwerkingen – dat hebben we niet klinisch getest. Maar bepaalde eiwitten waren wel alarmsignalen, eiwitten waarvan je niet wil dat je kandidaatmedicijn er effect op heeft,’ aldus Janssen. ‘Als de onderzoekers uit de trial eerst met ABPP de stof hadden getest, en dit hadden geweten, hadden ze het denk ik niet eens op gezonde vrijwilligers getest.’
Veelbelovende techniek
Toch is het niet heel gek dat zij dit niet hebben gedaan, legt Janssen uit. De methode bestaat nu zo’n twintig jaar – relatief kort in de chemische wereld – en is nog niet zo ingeburgerd. ‘Het is vooral nog iets wat in de academische wereld gebruikt wordt. Al komt er mondjesmaat meer aandacht voor – ook aangewakkerd door ons onderzoek naar BIA 10-2474 natuurlijk.’ Een terechte ontwikkeling vindt Janssen. ‘Selectiviteit is de grootste uitdaging in medicijnontwikkeling, en ABPP is een veelbelovende techniek om de selectiviteit van kandidaatmedicijnen te testen.’
Tekst: Marieke Epping
Mail de redactie