‘Houd rekening met verzadiging van medicijndoelwit’
Geen rekening houden met de verzadiging van medicijnendoelwitten kan leiden tot verkeerde conclusies over de werkingsduur van een medicijn. Dat schrijft voormalig promovendus Wilbert de Witte samen met de Leidse hoogleraren farmacologie Meindert Danhof, Piet van der Graaf en Liesbeth de Lange in Nature Reviews Drug Discovery.
Kanttekening
Het Leidse team kijkt in zijn review naar de zogeheten bindingskinetiek: de snelheid waarmee een medicijn in het lichaam aan zijn doelwit bindt en waarmee het vervolgens weer loskomt. De bindingskinetiek bepaalt de verblijftijd van een medicijn op het medicijndoelwit en daarmee de werkingsduur van het medicijn, stelt een veel geciteerde publicatie uit 2006 van Copeland en collega’s.
Daar plaatsen de Leidse onderzoekers nu een kanttekening bij. ‘We benadrukken dat de bindingskinetiek niet het enige proces is dat de werkingsduur van een medicijn bepaalt’, zegt het Leidse team. ‘Zo kan onder meer een verzadiging van de binding aan het medicijndoelwit ook leiden tot een langere werkingsduur. Als dit niet in beschouwing wordt genomen, is er geen goede kennis van de relatie tussen medicijneigenschappen, de verblijftijd van een medicijn op zijn doelwit, de werkingsduur van het medicijn en het doseringsregime’, aldus de Leidse farmacologen.
De reis van een medicijn door het lichaam
De kinetiek van de binding van een medicijn aan het doelwit en de verzadiging van dat doelwit zijn slechts twee van de processen die invloed hebben op de precieze werking en werkingsduur (of het gebrek daaraan) in het lichaam. Zo zijn er ook de snelheden waarmee het medicijn in het lichaam wordt opgenomen, zich verdeelt over de weefsels en uiteindelijk weer wordt afgebroken, en de snelheden waarmee het medicijn in de buurt van het doelwit komt en daar weer van weggaat. Het samenspel van deze factoren bepaalt de concentratie van het medicijn op verschillende plaatsen in het lichaam over tijd en daarmee mogelijk ook het verloop van het effect. Dit is één van de redenen waarom het lastig is om metingen van bindingskinetiek in het lab direct te kunnen vergelijken met metingen bij proefpersonen of patiënten.
Hoe werkt een medicijn?
Simpel gezegd past een medicijn als een puzzelstukje op zijn doelwit. Hierdoor ontstaat een interactie, die een verandering teweegbrengt en uiteindelijk tot het gewenste effect leidt. Neem bijvoorbeeld aspirine: dit middel heeft de koortsverlagende, pijnstillende, ontstekingsremmende en bloedverdunnende werking te danken aan de remming van een enzym in het lichaam. Dat enzym zorgt juist voor koorts, pijn en het aan elkaar plakken van bloedplaatjes.
Hoe effectief is een medicijn?
Hoe beter het puzzelstukje past, hoe langer het op dat doelwit blijft zitten. Wanneer een medicijn langer gebonden blijft aan het doelwit, kan het effect van het medicijn langer aanhouden. ‘Een lange verblijftijd van een medicijn op het doelwit is interessant voor de chronische therapeutische toepassingen van een medicijn’, zegt het Leidse team. ‘Dat maakt dat ook de farmaceutische industrie veel aandacht heeft voor het bepalen van de bindingskinetiek van de te ontwikkelen medicijnen.’
Vol is vol
Naast bindingskinetiek is de verzadiging van medicijnbinding aan het doelwit van belang, aldus de Leidse auteurs. Wat houdt dit precies in? Stel dat het doelwit van een medicijn een specifieke receptor in het lichaam is. In het geval van verzadiging zijn al die receptoren bezet door dat medicijn. Als voorbeeld geeft de Leidse review het middel aprepitant; een medicijn dat vaak gebruikt wordt om de misselijkheid die met chemotherapie gepaard gaat te onderdrukken. In een preklinische studie werd de werkingsduur van aprepitant en twee vergelijkbare stoffen onderzocht. De lange werkingsduur van alleen aprepitant werd toegedicht aan een lange verblijftijd van dit medicijn op de neurokinine-1 receptor. Het Leidse team toont echter aan dat de lange werkingsduur het gevolg is van een langdurige hoge concentratie van aprepitant rondom de receptor in de hersenen. Dit leidt tot langdurige verzadiging van de receptor, met als gevolg een lange werkingsduur.
Publicatie Leids team (2019)
https://www.nature.com/articles/nrd.2018.234
Artikel Copeland et al. (2006)
https://www.nature.com/articles/nrd2082
Waarom is deze ontdekking belangrijk?
Medicinale scheikundigen ontwerpen moleculen met bepaalde eigenschappen, die vervolgens getest worden op hun potentie als medicijn. Voor hen is het belangrijk om te weten wat de relatie is tussen molecuuleigenschappen en het gedrag van het molecuul in het lichaam, vaak met het doel een lange werkingsduur van zo’n potentieel medicijn te bereiken. Door de eventuele verzadiging van een doeleiwit niet in beschouwing te nemen als mogelijke reden voor een langdurige werking, kunnen er dus verkeerde conclusies worden gemaakt over de relatie tussen molecuuleigenschappen en bindingskinetiek.
Naast de medicijnontwikkeling is de ontdekking ook belangrijk voor het toedienen van medicijnen. Zonder rekening te houden met mogelijke verzadiging, kan het gebeuren dat de doseringsfrequentie niet goed of suboptimaal is.