Leidse natuurkundigen kraken verborgen DNA-code
Met behulp van statistische mechanica hebben biofysici van de Universiteit Leiden, de Stichting FOM en de Radboud Universiteit Nijmegen een model ontwikkeld waarmee meer informatie uit DNA-codes gehaald kan worden. De resultaten verschenen op 20 augustus in het gezaghebbende blad Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
De onderzoekers hebben achterhaald welke stukjes DNA-sequentie instructies geven voor het inpakken van DNA rondom histoneiwitten. De posities van deze histonen in het DNA zijn cruciaal, want ze bepalen of een gen wel of niet uitgelezen kan worden. Met behulp van statistische mechanica maakten de onderzoekers een model waarmee ze aantoonden dat een eenvoudige twee-lettercode deze histonposities bepaalt. Deze ontdekking stelt onderzoekers in staat om veel meer informatie te halen uit DNA-codes, niet alleen de sequenties van de genen maar ook of ze ‘aan’ of ‘uit’ staan.
DNA rondom histonen: De sequentie van DNA codeert niet alleen voor genen, maar ook de positie van de eiwitcomplexen die het DNA inpakken, de histonen. De precieze plaats van de histonen kan de uitleesfrequentie van een gen beïnvloeden.
Genactiviteit
Het menselijk genoom bevat 6 miljard baseparen waarin zo’n 25 duizend genen staan gecodeerd. Cellen reguleren de activiteit van al deze genen, bijvoorbeeld door toegankelijkheid te manipuleren. Dit kan een cel doen door een stukje DNA op te rollen rond histonen (weinig activiteit), of door het juist vrij te houden (veel activiteit). Rond een pakketje histoneiwitten passen 150 baseparen aan DNA, samen een nucleosoom. Met wat ruimte tussen de nucleosomen passen er dus zo’n 30 miljoen nucleosomen in het genoom. De positionering van elk nucleosoom luistert erg nauw: een verschuiving van enkele baseparen kan een groot verschil maken voor de activiteit van een gen.
Binnen- of buitenbocht
De 150 baseparen in een nucleosoom vormen een keten van zo’n 50 nanometer lang en 2 nanometer dik. Om dit DNA op te rollen, moet het DNA sterk worden gebogen. Het blijkt dat sommige DNA-sequenties gemakkelijker buigen dan andere. Daarmee is de stabiliteit van een nucleosoom sterk afhankelijk van de base-volgorde. Zo hebben de twee opeenvolgende T’s bijvoorbeeld de neiging om de binnenbocht te nemen en GC-basen positioneren liever in de buitenbocht van het nucleosoom. In de Leidse biofysicagroep hebben John van Noort en Thijn van der Heijden deze kennis met behulp van statistische mechanica verwerkt in een model waarmee de buigvoorkeuren op basis van de DNA-sequentie exact kunnen worden berekend.
Twee-lettercode
Hoewel onderzoekers zowel de DNA-sequentie als de positie van nucleosomen genome-wide in kaart kunnen brengen, is er toch grote discussie over hoe en de mate waarin nucleosoomposities worden bepaald. In deze studie laten de onderzoekers zien dat de DNA-code voor een groot deel de nucleosoomposities bepaalt. Zo kan de twee-lettercode die naar voren is gekomen exact de positie en affiniteit van histonen verklaren als deze in een reageerbuis worden samengebracht, zelfs als het om niet-natuurlijke DNA-sequenties gaat. Belangrijker wellicht is dat ze ook zo’n 67 procent van de posities van nucleosomen in de cel verklaart. Hiermee is het duidelijk dat de verborgen code in het DNA in grote mate verantwoordelijk is voor de positionering van nucleosomen.
Model
Het model vormt de basis voor een veel uitgebreidere studie: de onderzoekers gaan zich nu verdiepen in de invloed van DNA-sequentie op de snelheid en het mechanisme van de nucleosoomverplaatsing. Ook zullen ze onderzoeken hoe DNA-sequentie de vorming van grotere structuren in de celkern beïnvloedt. Uiteindelijk moet dit leiden tot een veel beter gebruik van informatie die voort komt uit het sequencen van het genoom: het is niet alleen van belang wat er op het genetische menu staat, maar ook welke gerechten er daadwerkelijk worden opgediend.
Het onderzoek is uitgevoerd door Thijn van der Heijden (LEI), Joke J.F.A. van Vugt (LEI), Colin Logie (RU) en John van Noort (LEI), allen betrokken bij het FOM-programma ‘Physics of the genome’.
Afbeelding: John van Noort