Puck Knipscheer is bijzonder hoogleraar Biochemie van Genoomonderhoud bij de afdeling Humane Genetica van het Leids Universitair Medisch centrum (LUMC). Zij is tevens groepsleider aan het Hubrecht Instituut (KNAW) in Utrecht en aan het Oncode Instituut.

Meer informatie over Puck Knipscheer

Puck Knipscheer is bijzonder hoogleraar Biochemie van Genoomonderhoud bij de afdeling Humane Genetica van het Leids Universitair Medisch centrum (LUMC). Zij is tevens groepsleider aan het Hubrecht Instituut (KNAW) in Utrecht en aan het Oncode Instituut.

Moleculaire mechanismen van genoom onderhoud

Het onderzoek in de groep van Knipscheer spitst zich toe op de mechanismen die ons genoom intact houden. Wij onderzoeken de biochemische details van DNA reparatie- en onderhoudsmechanismen die specifiek plaatsvinden tijdens de replicatie, of het kopiëren, van het DNA. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van een uniek modelsysteem, gebaseerd op de extracten van kikkereitjes (Xenopus laevis). Dit systeem maakt het mogelijk DNA replicatie en reparatie buiten de cel te laten plaatsvinden middels een fysiologisch mechanisme waardoor we deze processen stap voor stap kunnen volgen. De combinatie met technieken zoals high throughput sequencing en massa spectrometrie stelt ons in staat de mutagene activiteit van een proces te analyseren en nieuwe benodigde factoren te identificeren. Op dit moment onderzoeken wij voornamelijk twee processen: de reparatie van interstrand crosslinks in het DNA, en het ontwinden van alternatieve DNA structuren. Een interstrand crosslink is een schadelijk type DNA schade dat in cellen voorkomt maar ook veroorzaakt wordt door verschillende chemotherapeutica tegen kanker. Crosslinks worden voornamelijk tijdens de DNA replicatie gerepareerd en de belangrijkste reparatie route is de Fanconi anemia pathway. Een defect in deze reparatie route veroorzaakt de ziekte Fanconi anemie. Hoewel er vele eiwitten betrokken zijn bij crosslink reparatie begrijpen we maar van een paar van deze eiwitten wat ze precies doen. Wij hebben als doel de hele pathway in kaart te brengen. Daarnaast heeft de Knipscheer groep recent een nieuwe crosslink reparatie route geïdentificeerd. De biochemische details van deze nieuwe route worden op dit moment verder onderzocht. Naast deze DNA schade, onderzoeken we ook hoe alternatieve DNA structuren, zoals G-quadruplexen of G4-en, worden ontwonden. Als deze ontwinding niet goed verloopt kunnen er mutaties in het DNA ontstaan. Echter, van de mechanismen die zorgen voor G4 ontwinding is nog maar weinig bekend. Wij hebben recent een mechanisme opgehelderd dat deze structuren ontwindt tijdens het kopiëren van het DNA en doen nu onderzoek naar andere mechanismen die G4 of andere alternatieve structuren ontwinden om ons genoom gezond te houden.

Wetenschappelijke carrière

Puck Knipscheer studeerde Moleculaire Wetenschappen met als specialisatie Moleculaire Biologie en Biochemie aan de Wageningen Universiteit. Haar promotieonderzoek voerde zij uit aan het Nederlands Kanker Instituut onder begeleiding van Prof. Dr. Titia Sixma. Zij combineerde X-ray kristallografie en biochemie om de mechanismen van post-translationele modificatie met SUMO op te helderen. In 2007 promoveerde Knipscheer cum laude aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam op basis van het proefschrift getiteld: ‘Regulation of SUMO modification’. Voor haar postdoc verhuisde ze naar het lab van Prof. Dr. Johannes Walter aan Harvard Medical School in Boston. Hier gebruikte ze het Xenopus eicel extract systeem om de reparatie van DNA crosslinks te bestuderen. Zij toonde voor het eerste direct aan dat de Fanconi anemia (FA) route een DNA reparatie route is en in welke stap van het reparatie proces FA eiwitten werken. In 2011 kwam Knipscheer terug naar Nederland en startte haar onderzoeksgroep aan het Hubrecht Instituut (KNAW) in Utrecht. In 2017 werd haar groep onderdeel van het Oncode Instituut en in 2023 werd zij benoemd tot bijzonder hoogleraar aan de afdeling Humane Genetica van het LUMC.

Knipscheer ontving verschillende persoonlijke onderzoeksbeurzen waaronder een KWF grant, Vidi and Vici beurzen (NWO), en een ERC consolidator grant. Voor haar promotie en postdoctoraal onderzoek ontving zij de Heineken Young Scientist Award for Biochemistry and Biophysics (2010).