Promotie
Pumping new life into preclinical pharmacokinetics; Exploring the pharmacokinetic application of ex vivo organ perfusion
- L.J. Stevens
- Datum
- dinsdag 29 oktober 2024
- Tijd
- Locatie
-
Academiegebouw
Rapenburg 73
2311 GJ Leiden
Promotor(en)
- Prof.dr. I.P.J. Alwayn
- Prof.dr. C.A.J. Knibbe
- dr. E. van de Steeg
Samenvatting
In deze dissertatie hebben we ons gericht op de farmacokinetische toepassing van normotherme machine perfusie (NMP). De verschillende studies hebben aangetoond dat NMP ingezet kan worden om verschillende farmacokinetische processen van geneesmiddelen in kaart te brengen zoals het hepatische first-pass effect, hepatische klaring, galkaring, transporterfunctie en drug-drug interacties met behulp van geexplanteerde zieke humane levers en uit het slachthuis verkregen varkenslevers. Het gebruik van varkenslevers bleek een geschikt alternatief voor menselijke levers om de mechanistische bijdrage van transporters in geneesmiddelopname, geneesmiddeluitscheiding en DDI te bestuderen. Deze studies maakten het mogelijk om DDI, gemedieerd door OATP1B1/1B3, te onderzoeken, met resultaten die goed in overeenstemming waren met klinische data. Bovendien bleken geëxplanteerde zieke humane levers geschikt te zijn voor perfusieonderzoek en kunnen ze als basis dienen om de verschillen in hepatische verwerking van geneesmiddelen bij patiënten met verschillende soorten leveraandoeningen beter te bestuderen. Verder werd de optimalisatie van het leverperfusiemodel bestudeerd door infusie van een (on)geconjugeerde galzuurpool om fysiologische omstandigheden na te bootsen voor een nauwkeurigere beoordeling van hepatische farmacokinetische processen. Deze strategie toonde aan dat de infusie van (on)geconjugeerde galzuren de belasting van de de novo galzuursynthese verlichtte en de leverfunctie verbeterde, wat wijst op potentiële vooruitgangen in leverpreservatie en transplantatietechnieken. De mogelijkheden van het perfusiesysteem bleken talrijk, zoals we aantoonden bij de ontwikkeling en toepassing van multi-orgaanperfusie om de interactie tussen de darm en lever te begrijpen door karakterisatie van het first-pass effect en pre-systemische CYP3A4 metabolisme. Het gebruik van perfusie bleek een uitstekend hulpmiddel te zijn om geneesmiddelconcentraties in bloedstromen en weefsels te bestuderen die anders onmogelijk te bereiken zijn, waardoor nieuwe en diepgaande inzichten kunnen worden verkregen in het ADME-profiel van geneesmiddelen.
Proefschriften
Ongeveer een week na de promotie zijn proefschriften van Leidse promovendi digitaal beschikbaar via het Leids Repositorium. De proefschriften op deze site zijn vrij toegankelijk. Alleen in sommige gevallen rust er een tijdelijk embargo op een proefschrift en wordt het proefschrift pas later volledig beschikbaar gesteld.
Persvragen (alleen journalisten)
Algemene informatie
Bureau Pedel
pedel@bb.leidenuniv.nl
071 527 7211